Notes

El trastorno hemorrágico mucocutáneo hereditario autosómico común, la enfermedad de von Willebrand (VWD), es el resultado de defectos cuantitativos o cualitativos en el factor de von Willebrand (VWF) plasmático. La mutación puede afectar la cantidad de VWF o sus funciones mediando la adhesión y agregación de plaquetas en los sitios de daño vascular y transportando el factor VIII (FVIII) procoagulante. El análisis de fenotipos y genotipos en pacientes con los tres tipos de VWD ha ayudado a comprender la estructura y función del VWF. La investigación de pacientes con tipos específicos de enfermedades ha identificado mutaciones en hasta el 70 % de los casos de VWD tipo 1 y 100 % de los tipos 3. Las mutaciones de sentido erróneo predominan en la VWD tipo 1 y actúan a través de mecanismos que incluyen una rápida eliminación y retención intracelular. Muchas mutaciones tienen una penetración incompleta y la atribución de la patogenicidad es un desafío. Otros factores, incluido el grupo sanguíneo O, contribuyen al bajo nivel de VWF. Las mutaciones de sentido erróneo que afectan la unión de plaquetas o FVIII a través de varios mecanismos son responsables de los cuatro subtipos tipo 2; 2A, 2B, 2M y 2N. Por el contrario, las mutaciones que resultan en una falta de expresión de VWF predominan en la VWD recesiva de tipo 3. Esta revisión explora la base genética de cada tipo de VWD, relacionando las mutaciones identificadas con el mecanismo de la enfermedad. Además, se explora la utilidad del análisis genético dentro de los diferentes tipos de enfermedades. La enfermedad de Willebrand (VWD) es el trastorno hemorrágico humano hereditario más común. Se ha estimado que su prevalencia es de hasta el 1 % en algunas poblaciones a través de encuestas epidemiológicas de niveles bajos de FvW en plasma,[1], [2] pero ≤ 1 de cada 10 000 personas están registradas con la enfermedad en centros especializados de atención terciaria.3 Hemorragia mucocutánea incluyendo epistaxis, menorragia y sangrado prolongado después de un traumatismo y cirugía como resultado de un factor de von Willebrand (VWF) plasmático deficiente o defectuoso, una glicoproteína multimérica adhesiva grande. El VWF de alto peso molecular (HMW) es esencial para la hemostasia primaria dependiente de plaquetas. El VWF también transporta el factor VIII procoagulante (FVIII), que lo protege de la rápida degradación proteolítica y lo transporta a los sitios de daño vascular para la hemostasia secundaria. Los pacientes con VWD se pueden clasificar en uno de los tres tipos de enfermedad según tengan una deficiencia parcial (tipo 1) o virtualmente completa (tipo 3) cuantitativa o cualitativa (tipo 2) de FVW plasmático.4

El VWF se sintetiza en las células endoteliales vasculares y los megacariocitos como una proteína de 2813 aminoácidos (aa) que tiene dominios repetidos en el orden D1–D2–D′–D3–A1–A2–A3–D4–B1–B2–B3–C1–C2 –CK (fig. 1). Después de la síntesis del monómero y la escisión del péptido señal (22 aa), el VWF se dimeriza a través de enlaces disulfuro entre los dominios del nudo de cisteína (CK) de los monómeros de VWF adyacentes. Los dímeros pro-VWF se transportan desde el retículo endoplásmico hasta el complejo de Golgi, donde secuencias cortas similares a disulfuro isomerasa en los dominios D1 y D2 (secuencias CGLC en los residuos 159–162 y 521–524) promueven enlaces disulfuro entre dímeros5 entre dominios D3, formando multímeros cabeza a cabeza. La furina escinde el propéptido de 741 aa (D1-D2), produciendo el VWF maduro de 2050 aa. Los multímeros se empaquetan en cuerpos endoteliales de Weible-Palade y gránulos de plaquetas alfa. Las células endoteliales secretan VWF de forma constitutiva además de la secreción regulada después del almacenamiento, mientras que el VWF gránulo alfa solo se libera después de la activación plaquetaria.3 La proteína sufre una amplia modificación postraduccional que incluye glicosilación que agrega 10-20% a su masa, junto con sulfatación. [6], [7] Los multímeros de FvW circulantes se componen de hasta 40 subunidades y su tamaño oscila entre 500 y 10 000 kDa, mientras que el FVW almacenado contiene multímeros ultragrandes (UL) > 10 000 kDa.8

El tamaño del multímero es un determinante importante de su reactividad y está estrictamente regulado por la enzima ADAMTS13 (una desintegrina y metaloproteinasa con un motivo de trombospondina tipo 1, miembro 13). La unión al colágeno en el subendotelio expuesto por el dominio A3 del VWF da como resultado la exposición de los sitios de unión de GpIbα en el dominio A1 e inicia la unión de las plaquetas en los sitios de daño vascular. La inmovilización y extensión de VWF expone el sitio de escisión de ADAMTS13 entre aa p.Y1605-M1606 en el dominio A2. La escisión evita que el ULVWF forme trombos plaquetarios en la microvasculatura, como ocurre en la púrpura trombocitopénica trombótica.

El gen VWF (VWF) está ubicado en la punta del brazo corto del cromosoma 12. Abarca 178 kb de ADN genómico y comprende 52 exones,9 transcritos en un ARNm de 8,8 kb. La mayoría de los exones son pequeños, con un tamaño de entre 40 y 342 pb, pero el exón 28, más grande con 1,4 kb, codifica varios sitios para funciones esenciales de unión y división de ligandos y es la región más mutada del VWF (Fig. 2, Fig. 3) .10 El pseudogén del FVW parcial en los cromosomas 22 tiene una secuencia similar en un 97 % al gen codificante.11 A través de la conversión de genes, contribuye al espectro de mutación en la VWD, además de complicar el análisis molecular.