Notes

Valor-pronóstico-de-la-lactato-deshidrogenasa-para-pacientes-con-melanoma-que-reciben-terapia-anti-PD-1-PD-L1
Un metanálisis

Xu, junio BMa; Zhao, Jianguo MMb; Wang, Jianfang BMB; Sol, Caiping BMb;Zhu, Xiaoling MMb,∗

Editor(es): Huang., Shigao

aDepartamento de Radioterapia

bDepartamento de Radioterapia Oncológica, Hospital del Pueblo de Shaoxing, Shaoxing, Provincia de Zhejiang, China.

∗Correspondencia: Xiaoling Zhu, Departamento de Radioterapia Oncológica, Hospital Popular de Shaoxing, No. 568 Zhongxing North Road, Shaoxing, Provincia de Zhejiang, China (correo electrónico: [email protected]).

Abreviaturas: IC = intervalo de confianza, CTLA4 = antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos, HR = cociente de riesgos instantáneos, ICI = inhibidores de puntos de control inmunitarios, LDH = lactato deshidrogenasa, NOS = escala de Newcastle-Ottawa, OS = supervivencia global, PD-1 = muerte programada 1, PD-L1 = ligando de muerte programada 1, PFS = supervivencia libre de progresión, ULN = límite superior de la normalidad.

Cómo citar este artículo: Xu J, Zhao J, Wang J, Sun C, Zhu X. Valor pronóstico de la lactato deshidrogenasa para pacientes con melanoma que reciben terapia anti-PD-1/PD-L1: un metanálisis. Medicamento. 2021;100:14(e25318).

Los autores no tienen financiación ni conflictos de intereses que revelar.

Todos los datos generados o analizados durante este estudio se incluyen en este artículo publicado [y sus archivos de información complementarios].

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Resumen

Varios estudios indican que el nivel de lactato deshidrogenasa (LDH) previo al tratamiento puede estar asociado con el pronóstico de los pacientes que reciben inhibidores del punto de control inmunitario dirigidos al receptor de muerte programada 1 (PD-1)/ligando de muerte programada 1 (PD-L1) que se había informado que mejorar drásticamente la supervivencia de los pacientes con melanoma avanzado o metastásico; sin embargo, no se ha llegado a un consenso por la presencia de conclusiones controvertidas. Este estudio fue realizar un metanálisis para explorar exhaustivamente los valores pronósticos de LDH para pacientes con melanoma que reciben monoterapia anti-PD1/PD-L1.

Se realizó una búsqueda electrónica sistemática en las bases de datos de PubMed, EMBASE y la biblioteca Cochrane para identificar todos los artículos relacionados hasta abril de 2020. Se obtuvieron los índices de riesgo (HR) combinados y los intervalos de confianza (IC) del 95 % para evaluar los valores pronósticos. de pretratamiento LDH en sangre para la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (PFS).

Se incluyeron un total de 22 estudios elegibles con 2745 pacientes. De ellos, 19 estudios con 20 resultados evaluaron la SG y el análisis agrupado mostró que un nivel elevado de LDH antes del tratamiento se asoció significativamente con una peor SG (HR = 2,44; IC del 95 %: 1,95-3,04, P < 0,001). Trece estudios informaron sobre la SLP y el metanálisis también reveló que un nivel más alto de LDH previo al tratamiento predijo una SLP significativamente más corta (CRI, 1,61; IC del 95 %, 1,34-1,92; P < 0,001). Aunque existió heterogeneidad entre estos estudios, se obtuvieron los mismos resultados en los análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra, el país, el diseño del estudio, el límite de LDH, el tipo de inhibidores de PD-1/PD-L1 y las estadísticas de HR (todas las HR > 1 y p < 0,05).

Este metanálisis sugiere que la LDH puede servir como un biomarcador potencial para identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de anti-PD-1/PD-L1 y luego programar tratamientos.

1. Introducción

El melanoma es el tercer tipo más común de cáncer de piel (después del carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células basales).[1,2] Sin embargo, representa la principal causa de muerte relacionada con el cáncer de piel,[2,3] que se puede atribuir parcialmente a su capacidad de metastatizar a órganos distantes. Aunque no había opciones curativas para el melanoma no resecable o metastásico, se notificó que el advenimiento de agentes dirigidos al sistema inmunitario mejoró notablemente el pronóstico de los pacientes.[4-6] Los inhibidores del punto de control inmunitario (ICI) usados clínicamente incluyen anticuerpos monoclonales contra la T citotóxica -antígeno linfocitario 4 (CTLA4) (es decir, ipilimumab), muerte programada 1 (PD-1) (es decir, nivolumab y pembrolizumab)[4-6] y ligando de muerte programada 1 (PD-L1) (es decir, atezolizumab, durvalumab y avelumab). [7,8] En comparación con ipilimumab, el anti-PD-1/PD-L1, como agente único, tuvo una mayor actividad clínica para mejorar la supervivencia general (SG), la supervivencia sin progresión (SSP) e inducir menos eventos adversos. [9,10] Además, la toxicidad aumentó en el grupo de combinación en comparación con los anticuerpos anti-CTLA4 o anti-PD-1 como agente único.[9,11] Por lo tanto, los anticuerpos PD-1/PD-L1 como agente único pueden ser más rentable [12] y aceptable [13] para pacientes con melanoma avanzado o metastásico. Desafortunadamente, todavía había aproximadamente 65 % de los pacientes que no podían beneficiarse de la monoterapia anti-PD-1/PD-L1.[8,14] Por lo tanto, es posible que sea necesario identificar biomarcadores predictivos para la respuesta a los inhibidores de PD-1/PD-L1. beneficioso para guiar las selecciones de tratamiento.

La glucólisis aeróbica mejorada (conocida como el efecto Warburg) es la vía principal para proporcionar la energía metabólica para que las células cancerosas logren una rápida proliferación y metástasis. La lactato deshidrogenasa (LDH) es una enzima metabólica esencial durante el efecto Warburg, que cataliza la conversión reversible de piruvato en lactato. Además, se demostró que el lactato acumulado promueve el escape inmunitario del tumor al reducir la supervivencia y la capacidad citolítica de las células T CD8+ y las células asesinas naturales.[15,16] En consecuencia, especulamos que un nivel alto de LDH en pacientes con cáncer puede antagonizar los efectos de anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 (que pueden prevenir el agotamiento de las células T al inhibir la expresión de PD-1/PD-L1)[17] y conducir a un mal pronóstico.[18] Este potencial valor pronóstico de la LDH se verificó en varios estudios sobre melanoma. Por ejemplo, Chasseuil et al informaron que un nivel de LDH antes del tratamiento aumentado se asoció significativamente con una SG disminuida [cociente de riesgos instantáneos (HR) = 1,31; Intervalo de confianza (IC) del 95% = 1,18-1,45; P = 0,01] y SLP (HR = 1,25; IC 95 %: 1,13-1,38; P = 0,01) en pacientes con melanoma avanzado después del tratamiento con nivolumab. [19] Una conclusión similar también fue confirmada en los estudios de Capone et al,[20] Ridolfi et al,[21] Ascierto et al,[22] Suo et al,[23] Cowey et al[24] y Seremet et al. al[25] que investigó la asociación entre el nivel de LDH y los resultados del tratamiento con nivolumab o pembrolizumab. Sin embargo, aún no se sabe si la LDH puede servir como biomarcador de pronóstico para los pacientes de melanoma tratados con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1 porque algunas pruebas indicaron que no hay correlaciones significativas entre la LDH previa al tratamiento y la SG/SLP.[26-28] Estos datos contradictorios los resultados pueden estar asociados con tamaños de muestra pequeños en cada estudio individual o su heterogeneidad en los diseños de estudio.

El objetivo de este estudio fue realizar un metanálisis para volver a evaluar el valor pronóstico de la LDH en pacientes con melanoma tratados con anticuerpos anti-PD-1/PD-L1. El metanálisis de toda la evidencia puede superar la limitación de los tamaños de muestra pequeños en los estudios individuales y aumentar el poder estadístico y, por lo tanto, la conclusión resultante puede ser creíble. Además, el análisis de subgrupos también se realizó para estudios con diseños consistentes para confirmar aún más la conclusión.

2. Materiales y métodos

Se realizó una búsqueda electrónica sistemática en las bases de datos de PubMed, EMBASE y la biblioteca Cochrane para identificar todos los artículos relacionados publicados hasta abril de 2020, de acuerdo con los Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-analysis. Los términos de búsqueda combinados fueron los siguientes: ("inmunoterapia" OR "inhibidores del punto de control inmunitario" OR "ligando de muerte programada 1" OR "receptor de muerte programada 1" OR "inhibidor de PD-1" OR "inhibidor de PD-L1" OR " anticuerpos anti-PD-1" O "nivolumab" O "pembrolizumab" O "atezolizumab" "avelumab" O "durvalumab") Y ("lactato deshidrogenasa" O "LDH"). También se realizaron búsquedas manuales en las listas de referencias de los estudios originales y las revisiones en busca de posibles publicaciones elegibles. Se renuncia a la necesidad de aprobación ética y consentimiento del paciente debido a un metanálisis de los estudios publicados.

Los estudios se incluyeron si cumplían los siguientes criterios de inclusión:

Los estudios fueron excluidos si:

Dos investigadores extrajeron de forma independiente los datos relevantes de todos los estudios elegibles, y los desacuerdos con respecto a la definición del límite de LDH se resolvieron mediante la lectura cuidadosa de los artículos y la discusión para llegar a un consenso. La información extraída incluyó el nombre del primer autor, año de publicación, país, mediana de edad de los pacientes, número de caso, diseño del estudio, seguimiento, tipo de inhibidores de PD-1/PD-L1, valor de corte de LDH, HR con IC del 95 % para OS/PFS y el método para la recopilación de recursos humanos. Los HR y los IC del 95 % se extrajeron preferentemente del análisis multivariable cuando estuvo disponible. Si los HR y los IC del 95 % no se informaron directamente, se podrían estimar a partir de las curvas de Kaplan-Meier utilizando un software de digitalización: Engauge Digitizer (versión 4.1; / ).

Dos revisores evaluaron de forma independiente la calidad metodológica de todos los estudios elegibles según la escala de Newcastle-Ottawa (NOS).[29] Los estudios con una puntuación NOS ≥7 estrellas se definieron como de alta calidad.[30]

El metanálisis se realizó con el software STATA 13.0 (STATA Corporation, College Station, TX). Los HR combinados y los IC del 95 % se utilizaron para evaluar los efectos de los niveles elevados de LDH en el pronóstico de los pacientes con melanoma tratados con inhibidores de PD-1/PD-L1. Un HR combinado de > 1 indicó una SG y una SLP más deficientes en pacientes con un nivel de LDH previo al tratamiento más alto. Se pensó que la asociación entre el nivel de LDH y el pronóstico era estadísticamente significativa si el IC del 95 % no se superponía a 1 y el valor P determinado por la prueba Z < 0,05. La heterogeneidad estadística se evaluó mediante la prueba Q de Cochrane y el estadístico I2. Se utilizó un modelo de efectos aleatorios para las estimaciones agrupadas si se identificaba una heterogeneidad significativa (P < 0,10 e I2 > 50%); si no, se aplicó un modelo de efectos fijos. Para explorar el origen de la heterogeneidad, también se realizó un análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra, el país, el diseño del estudio, el límite de LDH, el tipo de inhibidores de PD-1/PD-L1, las estadísticas de HR y la fuente de HR. El sesgo de publicación se examinó mediante la prueba de regresión lineal de Egger.[31] Si había sesgo de publicación (P < 0,05), se empleaba el algoritmo de "recortar y completar" para el ajuste.[32] Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar más a fondo la influencia de cada estudio en el HR agrupado mediante la eliminación de 1 estudio por turno.

3 resultados

La Figura 1 ilustra el proceso de selección de la literatura. Inicialmente se recuperaron un total de 2116 registros al buscar en las bases de datos en línea con palabras clave; 618 de ellos fueron excluidos debido a informes duplicados. Después de leer los títulos y los resúmenes, se eliminaron 1471 artículos porque eran revisiones (n = 15), informes de casos (n = 19), estudios celulares (n = 330), estudios en animales (n = 507), estudios sin resultados pronósticos ( n = 168), sin relación con los temas de actualidad (n = 420) o con pacientes en tratamiento combinado anti-PD-1/PD-L1 + otros ICI (n = 12). Los 27 artículos restantes se examinaron mediante revisión de texto completo. Como resultado, 5 de ellos fueron descartados por las siguientes razones: los pacientes en 3 estudios recibieron quimioterapia adyuvante u otro tratamiento con ICI después del uso de anti-PD-1/PD-L1; dos no proporcionaron los datos para estimar los HR y los IC del 95 %. Finalmente, 22 estudios elegibles con 2745 pacientes se inscribieron en nuestro metanálisis.[19-28,33-44]

Las características de los 22 estudios incluidos se muestran en la Tabla 1. Estos estudios incluidos se realizaron en 11 países [incluidos Australia (n = 1), Bélgica (n = 1), Canadá (n = 1), Francia (n = 3), Alemania (n = 2), Italia (n = 3), Japón (n = 3), España (n = 1), Suecia (n = 1), Reino Unido (n = 2), EE. UU. (n = 4)] y publicado de 2016 a 2020. El agente ICI para el tratamiento de estos pacientes con melanoma avanzado o metastásico fue nivolumab en 7 estudios; pembrolizumab en 8 estudios; pembrolizumab o nivolumab en 7 estudios. Los datos de la mayoría de los pacientes fueron recolectados retrospectivamente (19/22) de un solo centro médico (14/22). deshidrogenasa láctica de Wagner et al[33] utilizó 2 modelos multivariantes para analizar las asociaciones de LDH en muestras de sangre con OS; por lo tanto, se utilizaron 19 estudios con 20 resultados para el metanálisis de SG. Trece estudios informaron el impacto de la LDH en muestras de sangre sobre la SLP. El límite de LDH fue el límite superior de la normalidad (LSN) (aunque el valor también puede ser diferente) en la mayoría de los estudios; mientras que algunos utilizaron como umbral 1,5 ULN, 2 ULN o 2,5 ULN. Los HR y los IC del 95% se obtuvieron directamente de 17 estudios (aunque algunos solo utilizaron el análisis univariado), mientras que se estimaron indirectamente a partir de la curva de Kaplan-Meier en 5 estudios. Todos los estudios tenían una puntuación NOS ≥ 7, lo que sugiere que eran de alta calidad (Tabla 1).

Existía heterogeneidad entre los 19 estudios con 20 resultados (I2 = 71,3 %, P < 0,001), por lo que se utilizó un modelo de efectos aleatorios para calcular los HR agrupados. Como se muestra en la Figura 2, el análisis combinado sugirió que un nivel elevado de LDH antes del tratamiento se asoció significativamente con una peor SG en pacientes tratados con inhibidores de PD-1/PD-L1 (HR = 2,44; IC del 95 %: 1,95-3,04, P <.001).

Luego se realizaron análisis de subgrupos para explorar la fuente potencial de la heterogeneidad. A partir de los resultados de la Tabla 2, pudimos ver que los pacientes con melanoma con un nivel más alto de LDH tenían un peor pronóstico independientemente de los diferentes tamaños de muestra, países, diseños de estudio, puntos de corte de LDH, tipos de inhibidores de PD-1/PD-L1, métodos estadísticos para recursos humanos y fuentes de recursos humanos, todos con recursos humanos > 1 y p < 0,05. Pero en comparación con las estimaciones generales, se observó la ausencia de una heterogeneidad significativa en el análisis de estudios con tamaño de muestra > 100, población no europea, diseño prospectivo multicéntrico, punto de corte > LSN, pembrolizumab/tratamiento mixto y resultados multivariados (I2 < 50%, P > 0,1) lo que significaba que se había excluido parcialmente la influencia de la heterogeneidad.

También hubo evidencia de una heterogeneidad significativa entre los 13 estudios (I2 = 57,3 %, P = 0,005) que evaluaron la relación entre el nivel de LDH y la SLP, por lo que se utilizó un modelo de efectos aleatorios para estimar el tamaño del efecto agrupado. De manera similar a los resultados de la SG, nuestro metanálisis reveló que un nivel de LDH más alto antes del tratamiento de los pacientes tratados con inhibidores de PD-1/PD-L1 predijo una SLP significativamente más corta (HR, 1,61; IC del 95 %, 1,34-1,92; P <.001) (Fig. 3).

Luego, se realizaron análisis estratificados. Los resultados también demostraron que este importante potencial pronóstico de la LDH previa al tratamiento para la SLP no cambió después de los análisis de subgrupos según el tamaño de la muestra, el país, el diseño del estudio, el punto de corte de la LDH, el tipo de inhibidores de PD-1/PD-L1 y las estadísticas de HR (Tabla 3). Sin embargo, ya no se observó una asociación significativa entre la LDH previa al tratamiento y la SLP en estudios con la HR estimada a partir de la curva de Kaplan-Meier (HR, 1,98; IC del 95 %, 0,93-4,25; P = 0,079). La heterogeneidad significativa también desapareció en el análisis de subgrupos de estudios con población no europea, diseño multicéntrico prospectivo, corte de 2LSN y resultados multivariados de nivolumab/tratamiento mixto (I2 < 50 %, p > 0,1), lo que sugiere la los resultados para ellos pueden ser especialmente sólidos.

Aunque la prueba de regresión lineal de Egger mostró que había un posible sesgo de publicación en el análisis de la SG (p < 0,001) y la SLP (p = 0. 014), los resultados ajustados por el método de ajuste y relleno (Fig. 4) mostraron que las asociaciones significativas entre un nivel elevado de LDH y una SG desfavorable (HR = 1,69; IC del 95 %: 1,37-2,08, P < 0,001) y SLP (HR = 1,38; IC 95 %: 1,14-1,67, P < 0,001) todavía estaban presentes. Por lo tanto, el impacto del sesgo de publicación en los resultados agrupados puede ser débil.

Se realizó un análisis de sensibilidad para evaluar más a fondo la solidez del HR agrupado que evalúa la asociación entre LDH y OS/PFS omitiendo el estudio individual a su vez. Los resultados mostraron que ningún estudio individual influyó significativamente en los HR resumidos (Fig. 5), lo que indica que la consecuencia de este metanálisis fue estable y confiable.

4. Discusión

Aunque hubo varios metanálisis para investigar los valores pronósticos del nivel de LDH previo al tratamiento para pacientes con cáncer,[45-48] solo 2 se enfocaron en los pacientes tratados con ICI: uno fue para el cáncer de pulmón de células no pequeñas [18] y el otro fue para melanoma. [49] Además, en el estudio de Petrelli et al,[49] la bibliografía sobre todos los ICI (incluida la monoterapia con anti-PD-1/PD-L1, la monoterapia con anti-CTLA4 y la terapia combinada) se integró para los metanálisis. En el presente estudio, por primera vez, intentamos confirmar la importancia pronóstica de la LDH previa al tratamiento para pacientes con melanoma que reciben monoterapia con anti-PD-1/PD-L1. En comparación con el estudio de Petrelli et al[49] que buscó artículos hasta el 28 de enero de 2018, nuestro estudio inscribió recientemente algunos artículos publicados en 2019 y 2020 para aumentar aún más el poder estadístico; por lo tanto, nuestra conclusión puede ser más creíble. Esta hipótesis ha sido confirmada en nuestro análisis: el análisis de la estimación general utilizando 19 y 13 publicaciones mostró que un nivel elevado de LDH antes del tratamiento se asoció significativamente con una SG (HR = 2,44) y una SLP (HR = 1,61) deficientes en pacientes con melanoma tratados con anti- Agentes únicos PD-1/PD-L1. También se lograron conclusiones similares en los análisis de subgrupos basados en el tamaño de la muestra, el país, el diseño del estudio, el límite de LDH, el tipo de inhibidores de PD-1/PD-L1 y las estadísticas de HR. El análisis de sensibilidad y los análisis de sesgo de publicación también demostraron que el HR combinado era estable. En consecuencia, llegamos a la conclusión de que la LDH previa al tratamiento puede servir como un biomarcador de pronóstico potencial para anti-PD-1/PD-L1 en pacientes con melanoma.

El mecanismo potencial para explicar la menor supervivencia en presencia de niveles elevados de LDH es la activación del efecto Warburg (aumento de la glucólisis aeróbica) en el melanoma avanzado o metastásico. La LDH es una enzima glucolítica clave responsable de la conversión de piruvato en lactato, acompañada de la reproducción del dinucleótido de nicotinamida y adenina oxidado a partir de NADH reducido para continuar la glucólisis. Se había observado ampliamente que las células de melanoma con capacidad suprimida de proliferación, invasión y metástasis generalmente presentaban las características de una menor captación de glucosa, producción de lactato, generación de ATP, tasa de acidificación extracelular y una mayor tasa de consumo de oxígeno.[50,51] La expresión de los genes que codifican para LDH también aumentó en el melanoma maligno en comparación con los controles.[52-55] La inactivación de los genes de LDH redujo considerablemente la actividad de LDH y la secreción de lactato, así como las tasas de proliferación del melanoma in vitro e in vivo en comparación con sus contrapartes.[ 56] Se encontró que la LDH sérica alta se relacionó con un aumento significativo de las isoenzimas de LDH.[55] De este modo, una alta concentración de LDH en sangre puede reflejar indirectamente el contenido y el metabolismo de LDH en las células de melanoma y predecir la progresión del tumor y el pronóstico del paciente.

Además, el potencial pronóstico de LDH para pacientes que reciben inhibidores de PD-1/PD-L1 puede atribuirse a la correlación entre LDH/lactato y la respuesta inmunitaria mediada por PD-1/PD-L1. PD-1 es un receptor de superficie expresado en varias células inmunitarias activadas, como células T, macrófagos y células dendríticas. Podría interactuar con su ligando PD-L1 y luego reducir la supervivencia de las células T CD8+ y los macrófagos (tipo M1) y su citotoxicidad en las células tumorales, evadiendo así la vigilancia inmunitaria y promoviendo la progresión de los cánceres.[17,57,58] La expresión de PD-1 en las células dendríticas apoyó el crecimiento tumoral al suprimir la función de las células T CD8+.[59] Se demostró que el lactato regula al alza el factor de crecimiento endotelial vascular y la arginasa 1 a través del factor de transcripción factor 1a inducible por hipoxia y luego induce macrófagos sesgados a macrófagos polarizados M2 que representan un estado promotor de tumores. [60] La acumulación de lactato asociada a LDH en los melanomas también inhibió la vigilancia tumoral al disminuir la producción de interferón-γ en las células T y las células asesinas naturales.[15] Las células dendríticas sanguíneas se agotaron drásticamente en los melanomas, particularmente en pacientes con un nivel alto de LDH. La exposición de la acidosis láctica a las células dendríticas perjudicó tanto la viabilidad como las funciones de las células dendríticas.[61] Con base en estos hallazgos, especulamos que la LDH puede ejercer funciones similares a la activación de la vía PD-1/PD-L1 y, por lo tanto, la presencia de un alto nivel de LDH en los melanomas puede antagonizar los efectos terapéuticos de los inhibidores de PD-1/PD-L1. y conducen a un mal pronóstico.

El presente estudio tuvo algunas limitaciones. En primer lugar, se identificó una considerable heterogeneidad entre los estudios. Sin embargo, se obtuvieron resultados similares en el análisis de subgrupos y de sensibilidad, lo que sugiere que nuestros resultados son estables y creíbles. Sin duda, si hubo otros factores potenciales (es decir, el género) que influyen en la heterogeneidad puede ser aún incierto debido a la información limitada en los artículos. En segundo lugar, la mayoría de los artículos incluidos eran estudios de cohortes retrospectivos que pueden introducir algún sesgo inevitable (como el sesgo de selección). En tercer lugar, aunque los resultados fueron significativos utilizando todo el valor de corte de LDH, que es el óptimo, sigue siendo incierto porque el número de estudios con un valor de corte de LDH > 1,5, 2 y 2,5 ULN fue relativamente pequeño. En cuarto lugar, los HR extraídos de la curva de supervivencia pueden introducir errores potenciales, lo que puede ser una razón potencial para explicar la asociación no significativa entre LDH y PFS en el subgrupo de HR estimado. En quinto lugar, no se investigaron las asociaciones entre la LDH y algunos resultados terapéuticos (como la tasa de respuesta y los eventos de efectos adversos) debido a la falta de datos suficientes y conclusiones controvertidas. Sexto, todos los estudios incluidos exploraron los efectos de los anticuerpos anti-PD-1 y no se incluyeron estudios de anticuerpos anti-PD-L1. Séptimo, la relación entre el estado de expresión del ARNm del gen LDH y el pronóstico de los pacientes con melanoma no se exploró como otros genes.[62-66] Por lo tanto, la importancia de la LDH para predecir los efectos terapéuticos en pacientes con melanoma tratados con anti-PD- 1/PD-L1 necesita ser validado y actualizado en el futuro.


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