Notes

Оксикодон - Oxycodone - Abcdef.wiki
Оксикодон (продается под торговыми марками Roxicodone и оксиконтиной , что расширенная форма выпуска, в частности) является опиоидным препаратом , используемым для лечения умеренных и сильной боль . Он вызывает сильную зависимость и обычно используется в развлекательных целях людьми, страдающими расстройством, связанным с употреблением опиоидов . Обычно его принимают внутрь , и он доступен в формах с white oxycodone . Наступление облегчения боли , как правило , начинается в течение пятнадцати минут и длится до шести часов с разработкой немедленного высвобождения. В Соединенном Королевстве он доступен для инъекций . Также доступны комбинированные продукты с парацетамолом (ацетаминофеном), ибупрофеном , налоксоном , налтрексоном и аспирином . Общие побочные эффекты включают эйфорию , запор , тошноту , рвоту , потерю аппетита , сонливость , головокружение , зуд , сухость во рту и потливость . Серьезные побочные эффекты могут включать привыкание , зависимость , галлюцинации , угнетение дыхания (снижение дыхания), брадикардию и низкое кровяное давление . У людей с аллергией на кодеин также может быть аллергия на оксикодон. Использование оксикодона на ранних сроках беременности кажется относительно безопасным. При быстром прекращении приема опиоидов может произойти абстинентный синдром . Оксикодон действует, активируя μ-опиоидный рецептор . При приеме внутрь он примерно в 1,5 раза эффективнее эквивалентного количества морфина . Оксикодон был впервые произведен в Германии в 1916 году из Тебаина . Он доступен как универсальный препарат . В 2018 году это было 48-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 16 миллионов рецептов. Доступен ряд композиций, сдерживающих злоупотребление, например, в комбинации с налоксоном или налтрексоном . Оксикодон используется для снятия острой или хронической боли от умеренной до сильной, когда других методов лечения недостаточно. Это может улучшить качество жизни при определенных типах боли. Неясно, приводит ли использование при хронической боли к улучшению качества жизни или постоянному облегчению боли . Оксикодон выпускается в виде таблеток с контролируемым высвобождением , которые следует принимать каждые 12 часов. Проведенное в июле 1996 года исследование, независимое от Purdue Pharma , создателя препарата , показало , что препарат с контролируемым высвобождением имеет переменную продолжительность действия от 10 до 12 часов. Обзор 2006 года показал, что оксикодон с контролируемым высвобождением сравним с оксикодоном, морфином и гидроморфоном с немедленным высвобождением при лечении умеренной и тяжелой боли при раке , с меньшим количеством побочных эффектов, Lulu - Online Self Publishing Book & eBook Company чем морфин. Автор пришел к выводу, что форма с контролируемым высвобождением является действенной альтернативой морфину и средством первой линии для лечения боли при раке. В 2014 году Европейская ассоциация паллиативной помощи рекомендовала пероральный оксикодон в качестве альтернативы пероральному морфину второй линии от боли при раке. В США оксикодон с расширенным высвобождением одобрен для использования у детей в возрасте от одиннадцати лет. Утвержденные применения предназначены для облегчения боли при раке, травматической боли или боли, вызванной серьезным хирургическим вмешательством, у детей, уже получавших опиоиды, которые могут переносить не менее 20 мг оксикодона в день; это является альтернативой дурагезику ( фентанилу ), единственному другому опиоидному анальгетику пролонгированного действия, одобренному для детей. В США оксикодон разрешен для перорального приема только в виде таблеток и пероральных растворов. Однако препараты оксикодона для парентерального введения (торговая марка OxyNorm) также доступны в других частях мира и широко используются в Европейском Союзе. В Испании , Нидерландах и Великобритании оксикодон разрешен для внутривенного (IV) и внутримышечного (IM) применения. Впервые введенный в Германии во время Первой мировой войны , как внутривенное, так и внутримышечное введение оксикодона обычно использовалось для послеоперационного обезболивания солдат Центральных держав . Серьезные побочные эффекты оксикодона включают снижение чувствительности к боли (помимо боли, для уменьшения боли), эйфорию , анксиолиз , чувство расслабления и угнетение дыхания . Общие побочные эффекты оксикодона включают запор (23%), тошноту (23%), рвоту (12%), сонливость (23%), головокружение (13%), зуд (13%), сухость во рту (6%) и потливость (5%). Менее распространенные побочные эффекты (испытываемые менее чем у 5% пациентов) включают потерю аппетита , нервозность , боли в животе , диарею , задержку мочи , одышку и икоту . Большинство побочных эффектов со временем становятся менее интенсивными, хотя проблемы, связанные с запорами, вероятно, сохранятся на протяжении всего периода использования. Оксикодон в сочетании с налоксоном в таблетках с регулируемым высвобождением был разработан как для предотвращения злоупотребления, так и для уменьшения «запоров, вызванных опиоидами». Риск испытывает серьезные абстиненции симптомов высока , если пациент становится физически зависимым и оксикодон внезапно возможность прекращения. С медицинской точки зрения, когда препарат принимается регулярно в течение длительного периода, его отменяют постепенно, а не внезапно. Люди, которые регулярно принимают оксикодон в рекреационных целях или в дозах, превышающих предписанные, подвергаются еще большему риску тяжелых симптомов отмены. Симптомы отмены оксикодона, как и других опиоидов, могут включать « беспокойство , паническую атаку , тошноту , бессонницу , мышечную боль , мышечную слабость , лихорадку и другие симптомы гриппа ». О симптомах отмены также сообщалось у новорожденных, матери которых во время беременности принимали оксикодон инъекционно или перорально. Как и в случае с другими опиоидами, хроническое употребление оксикодона (особенно в более высоких дозах) часто вызывает сопутствующий гипогонадизм (низкий уровень половых гормонов ). В высоких дозах, передозировках или у некоторых лиц, не переносящих опиоиды, оксикодон может вызвать поверхностное дыхание , замедление сердечного ритма , холодную / липкую кожу, паузы в дыхании , низкое кровяное давление , сужение зрачков , нарушение кровообращения , остановку дыхания и смерть . В 2011 году это была основная причина смертей, связанных с наркотиками, в США. Однако с 2012 года героин и фентанил стали более частыми причинами смертей, связанных с наркотиками. Также было описано, что передозировка оксикодона вызывает инфаркт спинного мозга в высоких дозах и ишемическое повреждение головного мозга из-за длительной гипоксии из-за подавления дыхания. Оксикодон метаболизируется с помощью ферментов CYP3A4 и CYP2D6 . Следовательно, его клиренс может быть изменен ингибиторами и индукторами этих ферментов, увеличивая и уменьшая период полувыведения соответственно. Естественная генетическая изменчивость этих ферментов также может влиять на клиренс оксикодона, что может быть связано с широкой индивидуальной вариабельностью его периода полувыведения и потенция . Ритонавир или лопинавир / ритонавир значительно увеличивают плазменные концентрации оксикодона у здоровых добровольцев из-за ингибирования CYP3A4 и CYP2D6. Рифампицин значительно снижает концентрацию оксикодона в плазме за счет сильной индукции CYP3A4. Также имеется сообщение о случае, когда фосфенитоин , индуктор CYP3A4, резко снижает обезболивающий эффект оксикодона у пациента с хронической болью. В каждом случае может потребоваться корректировка дозировки или приема лекарств. Оксикодон, полусинтетический опиоид, является высоко селективным полным агонистом в ц-опиоидных рецепторов (MOR). Это основная биологическая мишень из эндогенных опиоидных нейропептидов бета-эндорфина . Оксикодон имеет низкое сродство к δ-опиоидным рецепторам (DOR) и κ-опиоидным рецепторам (KOR), где он аналогичным образом является агонистом . После того, как оксикодон связывается с MOR, высвобождается комплекс G-белка , который ингибирует высвобождение нейротрансмиттеров клеткой за счет уменьшения количества продуцируемого цАМФ , закрытия кальциевых каналов и открытия калиевых каналов . Считается, что опиоиды, такие как оксикодон, оказывают обезболивающее за счет активации MOR в периакведуктальном сером среднем мозге (PAG) и ростральном вентромедиальном мозговом веществе (RVM). И наоборот, считается, что они вызывают вознаграждение и зависимость посредством активации MOR в мезолимбическом пути вознаграждения , в том числе в вентральной тегментальной области , прилежащем ядре и вентральном паллидуме . Толерантность к болеутоляющим и полезным эффектам опиоидов сложна и возникает из-за толерантности на уровне рецепторов (например, подавление MOR ), толерантности на клеточном уровне (например, активация цАМФ) и толерантности на системном уровне (например, нейронная адаптация из-за индукции). При пероральном приеме 20 мг оксикодона с немедленным высвобождением считаются эквивалентными по обезболивающему эффекту 30 мг морфина, в то время как оксикодон с пролонгированным высвобождением считается в два раза более сильным, чем пероральный морфин. Как и большинство других опиоидов, оксикодон увеличивает секрецию пролактина , но его влияние на уровень тестостерона неизвестно. В отличие от морфина, оксикодона не хватает иммуносупрессивной активности (измеренной с помощью естественных клеток - киллеров активности и интерлейкин 2 производства в пробирке ); клиническая значимость этого не выяснена. Некоторые метаболиты оксикодона также оказались активными в качестве агонистов MOR, некоторые из которых, в частности, имеют гораздо более высокое сродство к MOR (а также более высокую эффективность ) по сравнению с ними. Оксиморфон обладает сродством к MOR в 3-5 раз выше, чем оксикодон, в то время как нороксикодон и нороксиморфон обладают сродством к MOR на треть и в 3 раза соответственно, а активация MOR в 5-10 раз меньше с нороксикодон, но в 2 раза выше с нороксиморфоном по сравнению с оксикодоном. Нороксикодон, нороксиморфон и оксиморфон также имеют более длительный биологический период полураспада, чем оксикодон. Однако, несмотря на более высокую активность некоторых из его метаболитов in vitro , было установлено, что сам оксикодон отвечает за 83,0% и 94,8% его обезболивающего эффекта после перорального и внутривенного введения, соответственно. Оксиморфон играет лишь второстепенную роль, отвечая за 15,8% и 4,5% анальгетического эффекта оксикодона после перорального и внутривенного введения, соответственно. Хотя генотип CYP2D6 и способ введения приводят к разным скоростям образования оксиморфона, неизмененное исходное соединение остается основным фактором общего обезболивающего эффекта оксикодона. В отличие от оксикодона и оксиморфона, нороксикодон и нороксиморфон, будучи также мощными агонистами MOR, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер в центральную нервную систему и по этой причине обладают лишь минимальным обезболивающим действием по сравнению с ними. В 1997 году группа австралийских исследователей предположила (на основе исследования на крысах), что оксикодон действует на KOR, в отличие от морфина, который действует на MOR. Дальнейшие исследования этой группы показали, что препарат является высокоаффинным агонистом κ 2b -опиоидных рецепторов. Однако этот вывод оспаривается, в первую очередь на основании того, что оксикодон вызывает эффекты, типичные для агонистов MOR. В 2006 году исследование японской группы показало, что действие оксикодона опосредуется разными рецепторами в разных ситуациях. В частности, у мышей с диабетом KOR, по-видимому, участвует в антиноцицептивных эффектах оксикодона, тогда как у мышей, не страдающих диабетом, за эти эффекты, по-видимому, в первую очередь отвечает μ 1 -опиоидный рецептор. Оксикодон можно вводить перорально, интраназально, внутривенно, внутримышечно или подкожно или ректально . После дозы обычного (немедленного высвобождения) перорального оксикодона начало действия составляет от 10 до 30 минут, а пиковые уровни препарата в плазме достигаются в течение примерно 30-60 минут; Напротив, после приема дозы оксиконтина (пероральный препарат с контролируемым высвобождением) пиковые уровни оксикодона в плазме достигаются примерно через три часа. Продолжительность применения оксикодона с мгновенным высвобождением составляет от 3 до 6 часов, хотя она может варьироваться в зависимости от человека. Оксикодон имеет объем распределения 2,6 л / кг, в крови он распространяется в скелетные мышцы , печень, кишечник, легкие, селезенку и мозг. В состоянии равновесия несвязанная концентрация в головном мозге в три раза выше, чем несвязанная концентрация в крови. Обычные пероральные препараты начинают уменьшать боль в течение 10-15 минут натощак; Напротив, оксиконтин начинает уменьшать боль в течение одного часа. Метаболизм оксикодона в организме человека происходит в печени , главным образом , с помощью цитохрома P450 системы и обширная (около 95%) и сложного, с большим количеством мелких путями и в результате метаболитов . Около 10% (диапазон 8-14%) дозы оксикодона выводится с мочой практически в неизмененном виде (неконъюгированном или конъюгированном ) . У людей N-деметилирование оксикодона до нороксикодона с помощью CYP3A4 является основным метаболическим путем, составляющим 45% ± 21% дозы оксикодона, в то время как O-деметилирование оксикодона в оксиморфон с помощью CYP2D6 и 6-кеторедукция оксикодона до 6- оксикодолы представляют собой относительно второстепенные метаболические пути, составляющие 11% ± 6% и 8% ± 6% дозы оксикодона, соответственно. Некоторые из непосредственных метаболитов оксикодона впоследствии конъюгируются с глюкуроновой кислотой и выводятся с мочой . Первый путь из трех вышеупомянутых составляет 40% метаболизма оксиморфона, что делает оксиморфон-3-глюкуронид основным метаболитом оксиморфона, в то время как последние два пути составляют менее 10% метаболизма оксиморфона. После N-деметилирования оксиморфона нороксиморфон далее глюкуронидируется до нороксиморфон-3-глюкуронида . Поскольку оксикодон метаболизируется системой цитохрома P450 в печени, на его фармакокинетику могут влиять генетические полиморфизмы и лекарственные взаимодействия в этой системе, а также функция печени . Некоторые люди являются быстрыми метаболизаторами оксикодона, что приводит к снижению эффектов, в то время как другие - медленными метаболизаторами , что приводит к усилению эффектов и токсичности. В то время как более высокая активность CYP2D6 усиливает эффекты оксикодона (из-за повышенного превращения в оксиморфон), более высокая активность CYP3A4 имеет противоположный эффект и снижает эффекты оксикодона (из-за повышенного метаболизма в нороксикодон и нороксиморфон). Дозу оксикодона необходимо уменьшить у пациентов со сниженной функцией печени . Клиренс оксикодона составляет 0,8 л / мин. Оксикодон и его метаболиты в основном выводятся с мочой. Следовательно, оксикодон накапливается у пациентов с почечной недостаточностью. Оксикодон выводится с мочой 10% в виде неизмененного оксикодона, 45% ± 21% в виде N- деметилированных метаболитов (нороксикодон, нороксиморфон, нороксикодол), 11 ± 6% в виде O- деметилированных метаболитов (оксиморфон, оксиморфолы) и 8% ± 6 % в виде 6-кето-восстановленных метаболитов (оксикодолов). Период полувыведения оксикодона составляет 4,5 часа. Он доступен как универсальный препарат . Производитель оксиконтина, препарата оксикодона с контролируемым высвобождением, Purdue Pharma в своей патентной заявке 1992 г. заявил, что продолжительность действия оксиконтина составляет 12 часов у «90% пациентов». Он никогда не проводил никаких клинических исследований, в которых оксиконтин применялся с более частыми интервалами. В отдельной заявке Purdue утверждает, что оксикодон с контролируемым высвобождением «обеспечивает облегчение боли у указанного пациента в течение по меньшей мере 12 часов после введения». Однако в 2016 году расследование, проведенное Los Angeles Times, показало, что «у многих людей прием препарата прекращается раньше времени», вызывая симптомы отмены опиатов и сильную тягу к оксиконтину. Один врач, Лоуренс Роббинс, сказал журналистам, что более 70% его пациентов сообщают, что Оксиконтин дает только 4-7 часов облегчения. Врачи в 1990-х годах часто переводили своих пациентов на режим дозирования один раз в восемь часов, когда жаловались, что продолжительность действия оксиконтина слишком коротка, чтобы принимать его только два раза в день. ». Purdue неоднократно отправляла своим торговым представителям памятки, в которых они напоминали врачам не отклоняться от 12-часового графика дозирования. СЕЙЧАС !!» Журналисты, освещавшие расследование, утверждали, что Purdue Pharma настаивала на 12-часовой продолжительности действия почти для всех пациентов, несмотря на доказательства обратного, чтобы защитить репутацию Оксиконтина как 12-часового препарата и готовности медицинской страховки и компании, занимающиеся управляемым медицинским обслуживанием, покрывают Оксиконтин, несмотря на его высокую стоимость по сравнению с непатентованными опиатами, такими как морфин. Торговым представителям Purdue было поручено поощрять врачей выписывать рецепты на более высокие 12-часовые дозы вместо более частого приема. Приятное время в районе! » напомнил представителям, что их комиссии резко увеличатся, если им удастся убедить врачей назначать более высокие дозы. Журналисты Los Angeles Times, используя интервью с экспертами по опиоидной зависимости, утверждают, что такие высокие дозы оксиконтина с интервалом в 12 часов создают комбинацию агонии во время отмены опиатов (более низкие минимумы) и график подкрепления, который облегчает эту агонию и способствует развитию зависимости. Химическое название оксикодона происходит от кодеина . Оксикодон имеет гидроксигруппу при углероде-14 (вместо кодеина есть только водород). Оксикодон имеет карбонильную группу (как в кетонах ) вместо гидроксильной группы кодеина. Он также похож на гидрокодон , отличаясь только тем, что он имеет гидроксильную группу при углероде-14. Оксикодон продается в виде различных солей, чаще всего в виде гидрохлоридной соли. Коэффициенты конверсии свободного основания для различных солей следующие: гидрохлорид (0,896), битартрат (0,667), тартрат (0,750), камфосульфонат (0,576), пектинат (0,588), фенилпропионат (0,678), сульфат (0,887), фосфат (0,763), и терефталат (0,792). Гидрохлоридная соль является основой большинства американских оксикодоновых продуктов, в то время как битартрат, тартрат, пектинат, терефталат и фосфатные соли также доступны в продуктах Европейского Союза. Метиодид и гидроиодид упоминаются в более ранних публикациях Европейского Союза.

Homepage: https://www.kp.ru/daily/26758.4/3787922/